Le prix Nobel 2020 de physiologie ou médecine a été décerné à trois scientifiques qui ont découvert le virus de l'hépatite C
-Note de l'éditeur-
La survenue de l'hépatite remonte à la Colombie-Britannique, mais la recherche, la prévention et le traitement de l'hépatite par les gens n'ont progressé qu'au XXe siècle. Les gens connaissent la classification des hépatites A, B et C. D'après la dénomination, on sait que le virus de l'hépatite C était le dernier à être découvert. Le virus de l'hépatite était à l'origine nommé «hépatite non A, non B», mais lorsque son pathogène a été formellement identifié et renommé virus de l'hépatite C (VHC), il était indissociable des efforts d'au moins trois virologues, à savoir Ort (Harvey James Alter), Horton (Michael Houghton) et Charles Rice (Charles M. Rice).
L'année du COVID-19 , Tous trois ont remporté conjointement le prix Nobel de physiologie ou de médecine. La raison de ce prix était "la découverte du virus de l'hépatite C pour eux", ce qui est un grand encouragement aux efforts de l'humanité dans la lutte contre les maladies infectieuses.
Cet article décrit non seulement le processus de découverte du VHC, mais raconte également les efforts inlassables des scientifiques pour développer des vaccins, des médicaments et d'autres traitements contre l'hépatite C pendant des décennies.
Auteur | Guo Xiaoqiang
Editeur | Jin Yanan
Les lauréats du prix Nobel 2020, qui sont-ils?
Prix Nobel 2020 de physiologie ou médecine Harvey Alter
Harvey Alt (Harvey James Alter), né à New York, États-Unis en 1935. Dans les années 1970, Oort et son équipe de recherche ont prouvé que la plupart des cas d'hépatite post-transfusionnelle n'étaient pas causés par les hépatites A et B. Des études sur la propagation des chimpanzés ont montré que l'infection d'origine était causée par un nouveau type d'hépatite appelé «hépatite non A, non B», et l'agent pathogène peut être un virus. Pour cette raison, Oort a reçu la «Médaille du service distingué du service de santé publique» et le prix Lasker pour la recherche en médecine clinique en 2000.
Lauréat du prix Nobel 2020 en physiologie ou médecine Michael Horton
Michael Horton (Michael Houghton), virologue britannique. La découverte de l'hépatite C a contribué au développement rapide de réactifs de diagnostic du VHC. Rien qu'aux États-Unis, les tests d'anticorps ont permis d'éviter au moins 40000 nouvelles infections chaque année. En 2013, il est devenu le premier lauréat à refuser de recevoir le Galdner International Award.En évoquant les raisons, il a déclaré que c'était parce que le prix n'avait pas été décerné aux deux autres chercheurs importants de l'équipe, Qui-Lim Choo. Et Guo Jinhong (George Kuo).
Lauréat du prix Nobel 2020 en physiologie ou médecine Charles M. Rice
Charles M. Rice Né en 1952, virologue américain et professeur de virologie à l'Université Rockefeller, son principal domaine de recherche est le virus de l'hépatite C. Il a remporté le prix Lasker de recherche en médecine clinique 2016 avec Ralf FW Bartenschlager et Michael J. Sofia.
Comment le virus de l'hépatite C a-t-il été découvert?
Le vaccin contre l'hépatite C a fait l'objet de 30 ans de recherche et n'a pas encore été mis au point avec succès. Avec le vaccin contre le VIH et le vaccin contre le virus de la grippe, il est considéré comme les trois principaux exemples d'échecs de développement de vaccins.
L'échec du développement de vaccins doit inciter les chercheurs à essayer le développement de médicaments thérapeutiques, mais la route est également pleine d'épines. Jusqu'au 6 décembre 2013, la FDA américaine a officiellement approuvé le PSI-7977 associé à la ribavirine pour le traitement de l'hépatite C. Le PSI-7977 associé à l'interféron et à la ribavirine, ou associé à la ribavirine seule pendant 12 semaines de traitement, les patients atteints de l'hépatite C peuvent obtenir un effet de guérison. Un tel effet magique est presque incroyable. Après tout, les traitements antirétroviraux comme le sida ne peuvent que contrôler la maladie, mais ne peuvent pas la guérir.
L'hépatite, comme son nom l'indique, est une maladie inflammatoire qui survient dans le foie. L'hépatite a été décrite dès l'ère d'Hippocrate en Colombie-Britannique et a été appelée «jaunisse épidémique». Pendant la Seconde Guerre mondiale, une hépatite a éclaté dans l'armée par transfusion sanguine et vaccination contre la fièvre jaune, ce qui a suscité de vives inquiétudes.
En 1947, l'expert britannique des maladies du foie FO MacCallum concluait par analyse: il existe au moins deux types d'hépatite, l'une est transmise par les selles, appelée hépatite A (hépatite A); l'autre est transmise par le sang, appelée hépatite. Hépatite B (hépatite B). Cette conclusion a jeté les bases et l'orientation de la recherche sur l'hépatite.
Si vous souhaitez prévenir ou traiter l'hépatite, la première étape consiste à trouver le pathogène. Plus de dix ans après que McAllen est arrivé à la conclusion sur l'hépatite, de nombreux chercheurs de laboratoire à travers le monde ont essayé, mais aucun n'a réussi. Au milieu des années 1960, la recherche était dans une impasse et la plupart des chercheurs n'étaient pas optimistes quant à la perspective de l'hépatite. À ce moment, une découverte accidentelle a changé cette situation. C'est accidentel car l'intention initiale du protagoniste n'est pas d'étudier l'hépatite.
Baruch Samuel Blumberg (Baruch Samuel Blumberg) est un scientifique à la fois médical et biochimique. Son intérêt initial est à l'origine des différences de maladies entre les différentes populations. Pour cette raison, il a appris du monde. Un grand nombre d'échantillons de sang ont été prélevés à divers endroits. En 1963, alors que Brumberg examinait des échantillons de sang, il a accidentellement découvert que le sérum (contenant des anticorps) d'un patient hémophile pouvait réagir avec le sang d'un aborigène australien, appelant ainsi ce composant inconnu dans le sang. Antigène australien (antigène australien, Au), appelé antigène australien.
Brumberg a d'abord cru que Aus était un marqueur de l'hémophilie, et un dépistage plus poussé a révélé qu'un grand nombre de patients atteints d'hépatite B étaient également positifs pour Aus. Il a finalement été déterminé que Aus était un composant du virus de l'hépatite B et a été renommé comme antigène du virus de l'hépatite B, mais le «Aus» est toujours utilisé. à ce jour. La découverte de Blumberg a ouvert la voie à l'étude du virus de l'hépatite B. Il a également partagé le prix Nobel 1976 de physiologie ou de médecine pour cette découverte.
En 1973, des scientifiques des National Institutes of Health (NIH) sous la direction de Steven Feinstone ont identifié le virus de l'hépatite A dans les excréments des prisonniers. Jusqu'à présent, les deux virus de l'hépatite connus ont été Trouver.
L'identification des deux virus est d'une grande importance. Le premier est la mise en place de méthodes de test, qui garantissent la réduction de la contamination virale. Par exemple, en 1977, la proportion de transmission sanguine de l'hépatite causée par le virus de l'hépatite B aux États-Unis a été presque réduite à zéro; deuxièmement, le vaccin a été mis au point avec succès. Vers les années 80, le microbiologiste américain Hill Maurice Hilleman a développé successivement des vaccins contre l'hépatite A et l'hépatite B pour renforcer encore la prévention de l'hépatite.
Juste au moment où tout le monde était plein de confiance et croyait que le problème de l'hépatite était fondamentalement résolu et qu'il pouvait s'asseoir et se détendre à l'avenir, de nouveaux problèmes sont apparus.
Harvey James Alter est un médecin et virologue qui a participé à l'Australian Anti-Australian Discovery avec Brumberg. Il a rejoint les NIH dans les années 1970 pour participer aux travaux de contrôle de la qualité des banques de sang afin de réduire la transmission de l'hépatite par transfusion sanguine.
Cependant, Oort a constaté dans son travail que malgré l'élimination du virus de l'hépatite B, les transfusions sanguines peuvent encore causer une grande partie de l'hépatite. Les résultats des tests du virus de l'hépatite A et de l'hépatite B sur ces patients infectés étaient également négatifs, ce qui a nié la détection du virus manquée. . En 1975, Oort a nommé ce nouveau type d'hépatite «hépatite non A, non B», mais ne l'a pas directement appelé hépatite C pour un examen attentif. Oort a collaboré avec d'autres pour mener des expériences avec des chimpanzés, ce qui a prouvé en outre que le virus qui cause cette hépatite est un nouveau type de virus.
La découverte d'un nouveau type d'hépatite a incité des scientifiques du monde entier à rechercher des agents pathogènes. Au départ, il était optimiste que l'identification du virus pourrait être achevée bientôt, mais il a fallu plus de dix ans pour le trouver.
En 1987, l'équipe Michael Houghton de Chiron Corporation et le Center for Disease Control and Prevention (Daniel W. Bradley) ont collaboré pour découvrir un nouveau type de virus en utilisant le clonage moléculaire. En 1988, l'équipe d'Oort a confirmé que ce nouveau virus était présent dans les échantillons sanguins de patients atteints d'hépatite non A, non B. En 1989, l'équipe Horton a officiellement identifié ce nouveau virus et a changé son nom en virus de l'hépatite C (VHC).
La découverte du VHC a été la première percée dans l'histoire de la recherche sur l'hépatite C. Bientôt, la méthode de détection du virus VHC a été établie pour minimiser la propagation de la maladie. En 1990, la banque de sang a commencé le dépistage systématique de l'hépatite C et, en 1992, la méthode de détection hautement sensible a été utilisée, de sorte que le VHC a été pratiquement éliminé de la banque de sang et la transmission de l'hépatite C par transfusion sanguine a été réduite.
Plusieurs scientifiques ont également reçu de nombreux prix de la communauté scientifique pour cette contribution (figure 1). En 2000, Oort et Horton ont partagé le célèbre prix américain Lasker de médecine clinique; en 2013, Oort et Bradley ont partagé le Canadian Galdner International Award (Horton lui-même a refusé).
Figure 1. Trois célèbres découvreurs du VHC (photos du site Web du prix Lasker et du prix Gardner)
Bien que la découverte du virus VHC puisse réduire les risques d'infection, elle n'a pas fondamentalement éliminé l'hépatite C. Le développement de vaccins et de médicaments en est la base. Si vous voulez résoudre ces problèmes, vous devez d'abord avoir une compréhension globale de ce nouveau virus.
Le célèbre virologue américain Charles Rice a commencé à étudier les caractéristiques de base et le mode de survie du VHC au début des années 1990. Au début, l'équipe de Rice a découvert que la raison pour laquelle le VHC est difficile à proliférer dans les cellules hépatiques des chimpanzés est que la structure particulière de son génome n'est pas entièrement comprise.Après avoir compensé ces défauts, ils ont finalement réalisé la première production à grande échelle de VHC chez les chimpanzés en 1997. La reconnaissance de ce nouveau virus a ouvert une porte. Cependant, en raison de nombreux problèmes tels que l'élevage et le coût des chimpanzés, il ne convient pas à la recherche à grande échelle, il est donc nécessaire de développer un système de culture du VHC plus simple.
Ralf Bartenschlager (Ralf Bartenschlager) est virologue à l'Université de Heidelberg en Allemagne, lui et son étudiant Volker Lohmann sont également très intéressés par le VHC. Loman était plein de confiance dans la mise en place d'un système de formation sur le VHC et il a choisi ce sujet de recherche au risque de ne pas pouvoir obtenir son diplôme normalement. Après de nombreuses tentatives, un système de culture in vitro du VHC qui peut se reproduire dans des cellules cancéreuses du foie humain a finalement été développé sur la base de la découverte de Rice en 1999, ce qui a grandement simplifié l'opération expérimentale. Puisqu'une grande quantité de VHC peut être rapidement obtenue à partir de cellules d'hépatocarcinome cultivées in vitro, cela a grandement favorisé diverses recherches sur le VHC.
Avec l'aide de la technologie de culture in vitro, les scientifiques ont une compréhension claire des caractéristiques du virus du VHC, du cycle de vie et du talon d'Achille (qui peut être utilisé comme cible pour un traitement médicamenteux), jetant une base solide pour le développement ultérieur de vaccins et le développement de médicaments. Rice et Butschler ont également partagé le prix Lasker de médecine clinique 2016 pour cette contribution (Figure 2).
Figure 2. Fondateur de la culture in vitro du VHC (photo du site Web du Prix Lasker)
On considère que le développement de vaccins résout le problème fondamental du VHC. Malheureusement, le VHC est très variable, ce qui pose de grands défis au développement de vaccins. Trente ans d'histoire de la recherche montrent que la recherche sur le vaccin contre l'hépatite C est extrêmement difficile, et comme le vaccin contre l'hépatite C n'a pas été développé avec succès jusqu'à présent, il a été considéré comme les trois principaux exemples d'échecs de développement de vaccins avec le vaccin contre le VIH et le vaccin contre le virus de la grippe.
L'échec du développement de vaccins doit inciter les chercheurs à essayer le développement de médicaments thérapeutiques, mais la route est également pleine d'épines. Le traitement de l'hépatite C a commencé avant l'identification du VHC. Au milieu des années 80, le traitement par interféron alpha a obtenu certains résultats. En 1992, la FDA a officiellement approuvé l'interféron alpha pour le traitement de l'hépatite C; en 1998, la FDA a en outre approuvé l'interféron alpha Combinez la ribavirine (ribavirine) pour traiter l'hépatite C. Il existe de nombreux problèmes avec ce plan de traitement, tels qu'un faible taux de guérison, une rechute facile, une résistance élevée aux médicaments et de nombreux effets secondaires. Malgré ces lacunes, il a été adopté comme mesure provisoire sous la condition de «pas de médicament» disponible, et est devenu le mode de traitement standard pendant plus de deux décennies jusqu'à la naissance de nouveaux médicaments.
En 1998, deux scientifiques de l'Université Emory, Raymond Schanizi et Dennis Liotta, ont créé une petite société pharmaceutique, Pharmasset, dédiée à l'antivirus. Les médicaments contre l'hépatite C jouent un rôle important dans le développement des médicaments.
Figure 3. Le principe du sofosbuvir inhibant le virus de l'hépatite C
Pour le VHC, son mécanisme pathogène n'est pas compliqué, c'est-à-dire qu'il ne cesse de se reproduire. Pour le VHC parent, l'étape clé de la reproduction est de préparer un ensemble de matériel génétique (ARN) pour le virus de la progéniture. La production d'ARN nécessite quatre matières premières, à savoir l'ATP, le GTP, le CTP et l'UTP, puis une est appelée Complet avec l'aide de l'ARN polymérase. Si un analogue de matière première idéal peut être trouvé, la substance a «trompé» l'ARN polymérase et remplacé les matières premières normales lorsque le VHC produit de l'ARN de nouvelle génération. Une fois l'opération réussie, cela peut entraîner l'échec de la production d'ARN. La perte de la capacité de reproduction s'apparente à la «stérilisation» et la maladie est naturellement guérie. Cette stratégie peut être appelée «transplantation de fleurs» et les médicaments développés sont appelés analogues nucléotidiques. Les précédents ne manquent pas dans l'histoire de la recherche sur les médicaments: par exemple, en 1987, l'azidothymidine (AZT), également connue sous le nom de zidovudine, a été approuvée pour la première fois pour le traitement du sida, qui est un analogue nucléotidique.
Pour cette raison, Pharmasset a commencé à rechercher des analogues nucléotidiques qui inhibent la production d'ARN du VHC à l'aide du système de culture in vitro du VHC, et a collectivement appelé ces candidats les petits inhibiteurs de Pharmasset (PSI). Nombre de composés différents. Sous la direction du chimiste Jeremy Clark, le PSI-6130 a finalement été criblé, qui peut être converti en un composé très similaire à l'UTP dans les cellules hépatiques (similaire à stupidement peu clair), et finalement atteint l'inhibition du VHC. Le but de la reproduction (figure 3). La société a par la suite effectué des tests sur des modèles animaux et les résultats ont été étonnamment satisfaisants, inhibant presque complètement la reproduction du VHC avec peu d'effets secondaires.
Ce résultat gratifiant a naturellement incité Pharmacet à démarrer des essais cliniques de phase I, mais cette fois les résultats ont été décevants. Après administration orale, une grande proportion de PSI-6130 est métaboliquement inactivée dans l'intestin et ne peut pas pénétrer dans le corps humain pour exercer son effet, ce qui signifie que le PSI-6130 n'a aucune valeur clinique pratique. Voyant que ce composé "parfait" était sur le point de mourir, un scientifique s'est joint à un moment critique pour sauver le destin du PSI-6130.
Sofia (Michael Sofia) a une solide expérience en chimie, qui est la clé de son succès ultime. En 1980, Sofia a obtenu un baccalauréat en chimie de l'Université Cornell; en 1984, il a reçu un doctorat en chimie organique de l'Université de l'Illinois à Urbana-Champaign, se concentrant sur la conception, la synthèse et le mécanisme des inhibiteurs de sérine protéase, jetant les bases du développement futur de médicaments. Sofia a toujours été intéressée par la recherche et le développement de médicaments, et a ensuite passé sa carrière principalement dans l'entreprise. Depuis 1986, Sofia a successivement mené des recherches sur de nouveaux médicaments chez Lilai Company, Bristol-Myers Squibb Company, etc., et a participé au développement de médicaments pour abaisser le cholestérol et traiter l'inflammation liée à l'asthme. Ces CV riches sont la garantie de la prochaine étape du succès.
En 2005, Sofia quitte Bristol-Myers Squibb et rejoint la petite entreprise Famaset, fondée il y a moins de dix ans. Cette décision semble un peu perplexe pour les étrangers, mais Sofia est pleine de confiance en l'avenir. Sofia estime que les grandes entreprises sont trop rigides dans le développement de médicaments et ne sont pas adaptées à l'innovation. Au contraire, certaines petites entreprises sont plus adaptées à la recherche et au développement de nouveaux médicaments. Bien sûr, cela prend aussi de grands risques, mais des risques élevés rapportent souvent des rendements élevés.Afin de stimuler son potentiel, Sofia a été obligée de quitter son poste enviable dans une grande entreprise. Les développements ultérieurs montrent que ce choix est extrêmement correct.
Sofia a d'abord mené une compréhension approfondie du statut de R & D des nouveaux médicaments de la société et a développé un vif intérêt pour le PSI-6130 temporairement «perturbé». Après une analyse minutieuse, il est conclu que le PSI-6130 mérite d'être "sauvé". Aux yeux de Sofia, le PSI-6130 est un bon candidat-médicament, mais sa structure présente des problèmes. Le plus gros problème est quil ne peut pas atteindre efficacement le site désigné (hépatocytes infectés par le VHC), donc tant que sa structure est modifiée, il peut transmettre le médicament en douceur. Les nombreux points de contrôle en cours d'absorption et de transport suffisent.
Sofia a ensuite lancé le plan de mise à niveau du PSI-6130, a produit une série de modifications du PSI-6130 et a essayé de filtrer des composés plus parfaits. Après deux ans de dur labeur, le PSI-7977 a finalement été découvert en 2007. Des essais cliniques ont montré que le PSI-7977 a un effet d'absorption idéal et peut métaboliser le PSI-6130 dans le foie pour exercer son efficacité. D'autres essais cliniques à grande échelle ont montré que le PSI-7977 associé à l'interféron et à la ribavirine, ou uniquement associé à la ribavirine pendant 12 semaines de traitement, permettait aux patients atteints d'hépatite C d'obtenir un effet curatif. Un tel effet magique est presque incroyable. Après tout, un traitement antiviral tel que le sida uniquement Peut contrôler la condition mais ne peut pas être guérie.
Le 6 décembre 2013, la FDA américaine a officiellement approuvé le PSI-7977 associé à la ribavirine pour le traitement de l'hépatite C. L'élimination de l'interféron est une énorme amélioration. Afin de commémorer l'importante contribution de Sofia au développement du PSI-7977, la molécule a été renommée sofosbuvir (sofosbuvir, qui a également été traduit en d'autres noms tels que sofosbuvir) (Figure 4), et le nom commercial est Sovadi ( Sovaldi). Sofia a également partagé le prix Lasker de médecine clinique 2016 pour cette contribution majeure.
Figure 4. Sofia et Sofibwe (photo tirée du site Web du prix Lasker)
La société de fabrication bien connue Gilead a vivement saisi l'opportunité commerciale. En novembre 2011, elle a acquis Pharmacet pour 11,2 milliards de dollars américains. Le sofosbuvir est naturellement devenu le principal médicament de Gilead. Les ventes de Sofosbuvir ont amené Gilead à Gilead. Les ventes de Sofosbuvir au premier trimestre de 2014 ont dépassé 2 milliards de dollars américains et les ventes annuelles ont atteint 10 milliards de dollars américains. Gilead a poursuivi la victoire et a développé une série de médicaments combinés pour le traitement de l'hépatite C à base de sofosbuvir, atteignant ainsi l'objectif d'améliorer encore l'effet du traitement.
Le lancement du sofosbuvir a sans aucun doute apporté de bonnes nouvelles à de nombreux patients atteints d'hépatite C. Le nombre de décès dus à l'hépatite C aux États-Unis a déjà dépassé le nombre de décès dus au sida. Après 12 semaines de traitement (1 comprimé de sofosbuvir et d'autres médicaments combinés par jour), l'hépatite C peut être guérie, ce qui rend cette maladie pour laquelle aucun vaccin n'est disponible depuis longtemps et aucun médicament spécifique à traiter Fondamentalement résolu. Étant donné que certains patients atteints d'hépatite C peuvent développer une cirrhose et un cancer du foie, le sofosbuvir peut également être considéré dans une certaine mesure comme un médicament préventif contre le cancer du foie.
À l'heure actuelle, il y a plus de 100 millions de patients atteints d'hépatite C dans le monde, et il y a également plus de 10 millions de patients en Chine. L'Organisation mondiale de la santé a annoncé en 2016 que les maladies virales du foie seraient fondamentalement éliminées d'ici 15 ans (d'ici 2030). Le sofosbuvir le fera inévitablement. Contribution importante.
Bien que le sofosbuvir ait été salué par de nombreux patients comme le médicament magique pour le traitement de l'hépatite C, son coût élevé décourage encore de nombreux patients atteints d'hépatite C. Aux États-Unis, un traitement au sofosbuvir de 12 semaines coûte jusqu'à 84000 dollars américains, ce qui est un prix difficile à accepter pour de nombreuses familles. Heureusement, il existe actuellement des médicaments génériques en vente en Inde au prix de seulement 800 à 1000 dollars américains (un cycle de traitement), ce qui donne de l'espoir à de nombreux patients atteints d'hépatite C dans les pays en développement.
À l'heure actuelle, toutes les parties s'emploient activement à rendre le sofosbuvir abordable pour autant de patients atteints d'hépatite C, de sorte que ce médicament magique puisse atteindre l'objectif de profiter au maximum à l'humanité.
Référence
Guo Xiaoqiang. Le découvreur de l'hépatite B et de la maladie antibactérienne australienne - Baruch Samuel Blumberg. Nature Journal, 2012, 34 (5): 308-310.
Alter HJ, Prix de recherche médicale clinique Houghton M.. Virus de l'hépatite C et élimination de l'hépatite post-transfusionnelle. Nat Med, 2000, 6 (10): 1082-1086.
Williams CL. Ralf Bartenschlager, Charles Rice et Michael Sofia sont honorés du prix Lasker ~ DeBakey de recherche médicale clinique 2016. J Clin Invest, 2016, 126 (10): 3639-3644.
Palese P. Profil de Charles M. Rice, Ralf F. W. Bartenschlager et Michael J. Sofia, Boursiers de recherche médicale clinique Lasker-DeBakey 2016. Proc Natl Acad Sci USA, 2016, 113 (49): 13934-13937.
Vilarinho S, Lifton RP. Pionnier d'un remède mondial contre l'infection chronique par le virus de l'hépatite C. Cell, 2016, 167 (1): 12-15.
Bartenschlager RF, Rice CM, Sofia MJ. Virus de l'hépatite C - De la découverte à la guérison: Prix de recherche médicale clinique Lasker-DeBakey 2016. JAMA, 2016, 316 (12): 1254-1255.
